Dissertationen des Instituts LRT2

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2017

Ulrich Ackermann:
Ein Szintillationsdetektor für die Positronenannihilation zur Korrelation von Lebensdauer und 3D-Impuls
Universität der Bundeswehr München, 2017.
Abstract: In dieser Arbeit wurde ein orts- und zeitauflösender Szintillationsdetektor für Four-Dimensional Age Momentum Correlation (4D-AMOC) Messungen für die Positronenannihilation entwickelt. Mit dem Szintillationsdetektor und einem gepixelten Ge-Detektor wurden die weltweit ersten 4D-AMOC-Messungen am Scanning Positron Microscope (SPM) Interface an der Positronenquelle Neutron Induced Positron Source Munich (NEPOMUC) am Forschungsreaktor FRM II durchgeführt. Bei 4D-AMOC-Messungen wird der dreidimensionale Impuls des mit einem Positron annihilierenden Elektrons in Koinzidenz mit der Positronenlebensdauer ermittelt. Somit können Aussagen über Defekttypen im Festkörper und deren jeweilige chemische Umgebung gemacht werden. Der dreidimensionale Elektronenimpuls wird aus der Messung der Energie eines der beiden Annihilationsquanten, sowie aus der Winkelkorrelation beider Annihilationsquanten bestimmt. Die Positronenlebensdauer erhält man aus der zeitlichen Differenz zwischen der Implantation und Annihilation des Positrons in der Probe. Für 4D-AMOC-Messungen wird ein schneller ortssensitiver Szintillationsdetektor (Zeit und Ort) in Koinzidenz mit einem ortsensitiven Ge-Detektor (Energie und Ort) benötigt. Der in dieser Arbeit entwickelte orts- und zeitauflösende Szintillationsdetektor bestand aus einem Microchannel Plate Image Intensifier (MCPII) mit 40 mm aktivem Durchmesser und einer externen 2D-Backgammon Anode, sowie einem CeBr3-Pixelarray (Pixelgröße: 2,5 ⋅ 2,5 ⋅ 8 mm3; Pixelpitch 3,3 mm). Bei einer Gammaenergie von 511 keV wurde eine Eigenzeitauflösung im Bereich des Zentrums des Szintillationsdetektors von 320 ps (FWHM) erreicht. Die Ortsauflösung war bei einer Gammaenergie von 511 keV nur durch den Pixelquerschnitt von 2,5 ⋅ 2,5 mm2 bestimmt. Mit dem orts- und zeitauflösenden Szintillationsdetektor und einem gepixelten Ge-Detektor wurden 4D-AMOC-Messungen am SPM Interface durchgeführt. Die untersuchten Proben waren eine Goldfolie und eine Kohlenstofffolie. Die Instrumentenfunktion (Strahlpulsung und Szintilltionsdetektor) am SPM Interface betrug 540 ps (FWHM), die transversale Elektronenimpulsauflösung 17⋅10-3 m0c (FWHM) und die longitudinale Elektronenimpulsauflösung 5⋅10-3 m0c (FWHM). Aus den gemessenen 4D-AMOC-Spektren, in denen der Betrag des dreidimensionalen Elektronenimpulses in Abhängigkeit der Zeit aufgetragen ist, konnten die Positronenlebensdauern sowie deren zugehörigen diskreten Impulszustände ermittelt werden.
BibTeX:
	@phdthesis{Ackermann2017diss,
	  author = {Ulrich Ackermann},
	  title = {Ein Szintillationsdetektor für die Positronenannihilation zur Korrelation von Lebensdauer und 3D-Impuls},
	  school = {Universität der Bundeswehr München},
	  year = {2017},
	  url = {http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:706-5196}
	}
	
Marcel Dickmann:
Radio Frequency Energy Elevation and Characterization of a Pulsed Positron Microbeam
Universität der Bundeswehr München, 2017.
Abstract: This thesis concerns the implementation of the renewed Scanning Positron Microscope (SPM) interface, including the positron elevator, at the high intensity positron source NEPOMUC at the Munich research reactor FRM II. The interface transfers the NEPOMUC beam into a pulsed microbeam of high brightness in order to reach the stringent requirements of the microscope. With the SPM itself it is possible to measure spatially resolved positron annihilation lifetime spectra in order to investigate defects for material science.

The in-pile positron source NEPOMUC provides a once-re-moderated positron beam of 3.0⋅107 e+/s , 20 eV kinetic energy, about 2 mm diameter and a transverse phase space volume in the range of 4.2 mm2eV·me. To generate a beam spot of ≤ 2 μm on the sample, the SPM requires a phase space of less than 0.7 mm2eV·me. For this reason, the interface is equipped with an additional re-moderation stage, which enhances the beam brightness. With every additional component, however, the manual beam alignment becomes more delicate and time consuming. Therefore, devices for beam characterization and automated beam alignment have been developed and applied with great success. Furthermore, a serious problem is that every re-moderation step leads to a loss of several keV total beam energy. Limitations, which issue from the low beam energy and the restricted space between microscope and interface, prevent an increase of the kinetic beam energy by a conventional radio frequency accelerator. Thus, we developed a new device, which increases the potential beam energy without altering any other beam parameters. To stress the differences we call the setup elevator. This final device is indispensable to operate the SPM at NEPOMUC. To verify that the high beam quality, which is achieved by the SPM interface, gets not lost as a result of the energy elevation, we determined the transverse phase space as 0.012 mm2eV·me for an 1-keV-elevated beam. The results show that the elevator concept and design work. In addition, the elevator is also of advantage for other positron beam facilities, since it offers the possibility to bias source and sample on the same potential.

BibTeX:
	@phdthesis{Dickmann2017diss,
	  author = {Marcel Dickmann},
	  title = {Radio Frequency Energy Elevation and Characterization of a Pulsed Positron Microbeam},
	  school = {Universität der Bundeswehr München},
	  year = {2017},
	  url = {http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:706-5478}
	}
	
Stephan Eschbaumer:
A position sensitive time of flight setup forheavy ion elastic recoil detection analysis
Universität der Bundeswehr München, 2017.
Abstract: The measurement of elemental concentrations as a function of depth is vital for the understanding of the physical properties and thereby quality of thin, functional layers produced and utilized in e.g. microelectronics and in the semiconductor technology. In this work, a position sensitive time of flight setup (TOF-E) for the quantitative analysis by high energetic (EP &ap; 0.2 MeV⋅A) heavy ion elastic recoil detection (ERD) was developed and installed at the scattering chamber of the Q3D magnetic spectrograph located at the Munich Tandem Accelerator. The spectrometer is utilized for the quantifcation of the high resolution, single element depth profiles obtained with the Q3D magnetic spectrograph and as stand alone ERD detection system for the simultaneous analysis of all elements from 1 ≤ M ≤ 178 with high depth resolution. A high energy- and thereby depth resolution can only be achieved by the correction of kinematic effects of the scattering process. Thus, the first timing detector, as well as the ionization chamber based energy detector were designed to additionally offer a position sensitivity. Using an electrostatic lens which images the secondary electrons created by the recoil ions on penetration of a thin carbon foil in forward emission direction, a position resolution of 0.6 mm (FWHM) was achieved by the first time detector. In combination with a position resolution of the energy detector of 2.4 mm (FWHM), which is acquired by a drift time measurement of the ionization electrons within the gas volume, the true scattering angle of each recoil ion can be determined with an angular resolution of 2.5 mrad (FWHM). This allows to reduce the contributions of the kinematic effects on the energy resolution from 3.3% to 0.4%. By the detection of secondary electrons in backward emission direction within the first timing detector and within a second timing detector, an overall time resolution of 280 ps (FWHM) was achieved. In standard ERD measurements this allows, utilizing a 40 MeV ‍197Au projectile beam at an incident angle of 4° to achieve a surface energy resolution from the time of flight information of 0.76% and thereby a depth resolution of 2.3 nm (FWHM). Furthermore, the setup allows elemental separation up to a mass of 40 with a mass resolution of ΔM < 1. At high projectile energies (EP &ap; 1.3 MeV⋅A), the setup also offers the ability to perform ERD analysis utilizing a TOF-ΔE-ERes technique. The benefit of this technique is given by combining the inherent mass sensitivity of the TOF-E method with the sensitivity of the ΔE-ERes method to the nuclear charge. Both together allow to create unique filter conditions for background suppression and an overall sensitivity enhancement. This was demonstrated for the diffcult case of the detection of low nitrogen amounts within diamond. A sensitivity of 10 ppm was achieved with this technique, which is better by two orders of magnitude compared to conventional ΔE-ERes analysis. In addition to that, the method also allows for isotope separation in a medium heavy mass range of 12 ≤ M leg 40, which is not possible with the ΔE-ERes method.
BibTeX:
	@phdthesis{Eschbaumer2017diss,
	  author = {Stephan Eschbaumer},
	  title = {A position sensitive time of flight setup forheavy ion elastic recoil detection analysis},
	  school = {Universität der Bundeswehr München},
	  year = {2017},
	  url = {https://athene-forschung.rz.unibw-muenchen.de/node?id=121342}
	}
	
Marcus Moser:
3D Hydrogen Microscopy at the Munich Proton Microprobe SNAKE
Universität der Bundeswehr München, 2017.
Abstract: The coincidence analysis of proton-proton (pp) scattering events from a MeV proton microprobe is an unique method for 3D hydrogen microscopy, where sub-ppm atomic sensitivity is achieved in light materials with μm depth and lateral resolution using 17 MeV protons. Up to 25 MeV protons can be used with a new detector system at the Munich microprobe SNAKE. Hence, the analysis of unsupported samples with high mass density or large thickness up to e.g. 50 μm tungsten, 150 μm silicon or 250 μm plastics becomes possible. At these energies, new challenges arise and are solved in this thesis for the dedicated setup at the Munich Tandem accelerator: (1) The optimum beam brightness and stability is required in particular for μm lateral resolution in large depth as well as for meeting reasonable measurement times. Therefore, a new multicusp ion source has been installed at the 14-MV Tandem accelerator with the brightness of up to B = 27 μAmm-2mrad-2MeV-1 at the space charge limit of 30 kV extraction potential. Beam transport calculations are performed and reveal the limits due to the Tandem accelerator stripper foil in conjunction with the intrinsic astigmatism and possible parasitic in uences on Bmax = 23.5 μAmm-2mrad-2MeV-1. It brings up the injection parameters and improvements for a future injection system to get an optimized phase space volume for an optimum brightness Bexp at the experiment. With the existing system, even Bexp = 2μAmm-2mrad-2MeV-1 has been achieved. This is 20 times more than with the previously used proton source and equals the originally suggested design value for the microprobe SNAKE. Additionally, it was required to construct and install a new water-cooled beam micro slit system as an object aperture for SNAKE. It includes a possibility of tandem stability control as well as combined heating and cooling pipe system that minimizes vibrations and temperature dilatation to less than 1 μm even up to 250 W blockedbeam power. (2) At the data analysis, the efficiency of the angular and coincidence filtering has been calibrated using a special Monte-Carlo simulation code. This enables an accuracy better than 5% for the quantification of the hydrogen content independent of the thickness of the sample, the atomic number/composition or density. The simulation has been verified on multilayered sandwich targets, demonstrating a depth calibrating from the energy signal of the protons with an accuracy of better than 1% of the sample thickness. As a basic requirement, the energy dependent scattering cross section data have been evaluated with a precision of 0.2%. Furthermore, detectors energy resolution of better than 30 keV for 17 MeV protons has been achieved with a new calibration method using elastic and inelastic scattering signals of thin foils. This allows correction of energy loss effects in the pixels of the detector and finally optimizes the sensitivity to the sub-ppm level. The system has been successfully applied for measuring the hydrogen content in buckled niobium hydrogen films showing enrichment in the buckels and confirming theory of hydrogen release with relevance to hydrogen storage devices.
BibTeX:
	@phdthesis{Moser2017diss,
	  author = {Marcus Moser},
	  title = {3D Hydrogen Microscopy at the Munich Proton Microprobe SNAKE},
	  school = {Universität der Bundeswehr München},
	  year = {2017},
	  url = {https://athene-forschung.rz.unibw-muenchen.de/node?id=121394}
	}
	
Judith Reindl:
Nanoskopische Analyse von DNA Doppelstrangbrüchen in menschlichen Krebszellen nach Ionenbestrahlung
Universität der Bundeswehr München, 2017.
Abstract: Ionisierende Strahlung induziert beim Durchgang durch menschliche Zellen Doppelstrangbrüche mit unterschiedlicher Dichte und Komplexität abhängig vom Linearen Energietransfer (LET) der Teilchen. Diese Arbeit beschreibt die quantitative, höchstauflösende STED (engl.: stimulated emission depletion) Mikroskopie an menschlichen Zellen mit einer lateralen Auflösung von  100 nm. Die Zellen wurden hierzu am Rasterionenmikroskop SNAKE am 14 MV Tandembeschleuniger in Garching oder der alpha-Bestrahlungsquelle an der Universität der Bundeswehr München bestrahlt.

Damit konnten strukturelle und funktionale Domänen der Anlagerung von Proteinen, welche für das Auffinden und die Reparatur von Doppelstrangbrüchen verantwortlich sind, detailliert untersucht werden.Weitergehend konnten diese Domänen mit der Chromatinstruktur höherer Ordnung, also der Lage der DNA innerhalb des Zellkerns, verknüpft werden. Hierzu wurde die Korrelation der wichtigen Reparaturproteine 53BP1,γH2AX, Rad51 sowie Brca1 nach hoch- und niedrig-LET Bestrahlungen untersucht. Hierbei zeigen γH2AX und 53BP1, obwohl sie der gleichen Reparaturdomäne, dem sogenannten ''flanking chromatin'' zugeordnet werden nur teilweise Korrelation, welche unabhängig vom linearen Energietransfer der Teilchen ist. 53BP1 und Rad51 schließen sich ebenso LET unabhängig gegenseitig aus, was deren unterschiedliche Rolle während der Reparatur und die Zugehörigkeit zu verschiedenen Domänen widerspiegelt. Als Mediator zwischen den beiden Proteinen und somit Domänen wurde Brca1 identifiziert, welches ähnliche Zeitverläufe, wie Rad51 zeigt, jedoch nur teilweise räumlich mit Rad51 korreliert. Weitergehend wurden bei den Proteinen 53BP1 und γ-H2AX, welche sich nach Kohlenstoffbestrahlung in (540 ± 60) nm großen IRIF (engl.: ionizing radiation induced foci) und nach Protonenbestrahlung in (410 ± 30) nm großen IRIF anlagern, Nanostrukturen innerhalb der IRIF identifiziert. Diese Strukturen haben unabhängig vom LET eine Größe von 120 nm - 140 nm und entsprechen der ebenso LET unabhängigen IRIF Größe von Rad51 von (142 ± 13) nm, welche selbst keine Nanostruktur zeigen. Diese Strukturen in Kombination mit den Korrelationsmessungen lassen sich mit der Chromatinstruktur höherer Ordnung verbinden. So konnte Rad51 als direkte Markierung des Schadensorts identifiziert werden, welche in einer Region von dekondensierter DNA liegt, dem sogenannten Perichromatin. Dies hat eine Breite von 100 nm - 200 nm und wird um den Schaden in einem größeren Bereich durch das Protein 53BP1 stabilisiert. Das phosphorylierte Histon H2AX (γ-H2AX) markiert hingegen direkt die Chromatin Territorien und somit die DNA. Als zweites wesentliches Ergebnis wurde die initiale Anzahl an IRIF des Schadensmarkers DNA-PKcs wenige Minuten nach Bestrahlung mit Hilfe höchstauflösender STED Mikroskopie bestimmt. Die IRIF haben eine mittlere Größe von  190 nm, was die Trennung von DSB ermöglicht, welche nur durch solch kleine Abstände getrennt sind. Für 27 MeV Kohlenstoffbestrahlung (LET = 500 keV/μm) am Rasterionenmikroskop SNAKE in Garching wurden (4,5 ± 0,9) IRIF/μm und für 20 MeV Lithiumbestrahlung (LET = 116 keV/μm) wurden (2,8 ± 0,5) IRIF/μm . Beides verbessert nicht nur bisherige Messungen um einen Faktor  3 sondern übersteigt auch die Anzahl von durch Monte- Carlo basierten Simulationen mit PARTRAC vorhergesagten Schadenszahlen um einen Faktor 2 - 2,5. Diese Messungen stellen damit eine gegenüber bisherigen Messungen essentiell verbesserte Datenbasis dar, um die erhöhte relative biologische Wirksamkeit von hoch-LET Strahlung besser modellieren und damit verstehen zu können.

BibTeX:
	@phdthesis{Reindl2017diss,
	  author = {Judith Reindl},
	  title = {Nanoskopische Analyse von DNA Doppelstrangbrüchen in menschlichen Krebszellen nach Ionenbestrahlung},
	  school = {Universität der Bundeswehr München},
	  year = {2017},
	  url = {https://athene-forschung.rz.unibw-muenchen.de/node?id=120718}
	}
	
Christian Siebenwirth:
Gezielte Bestrahlung zellulärer und nukleärer Substrukturen am Ionenmikrostrahl SNAKE
Universität der Bundeswehr München, 2017.
Abstract: In dieser Arbeit wurde ein Aufbau zur gezielten Bestrahlung von zellulären und nukleären Substrukturen am Rasterionenmikroskop SNAKE entwickelt, erfolgreich installiert und charakterisiert. Diese Entwicklung bildete die methodische Grundlage für die Untersuchung der Sensitivität des Nucleolus im Zellkern auf ionisierende Strahlung.

Das präsentierte neue Zielbestrahlungskonzept ermöglicht es, Substrukturen in Zellen mit einer Genauigkeit von besser als (0,4 ± 0,7) μm in X-Richtung und (-0,2 ± 0,8) μm in Y-Richtung mit einzelnen, abgezählten Ionen zu bestrahlen. So wird ein Nucleolus mit 3 μm Durchmesser von einem einzeln applizierten Ion zu mehr als 80% Wahrscheinlichkeit getroffen. Die Bestrahlung von 15-20 Zellen eines Kamerablickfeldes dauert dabei etwa 1 min, wodurch auf einer Probe mehr als 1000 Zellen pro Stunde gezielt bestrahlt werden können.

Diese methodische Entwicklung macht die Behandlung neuer Fragestellungen in der Strahlenbiologie möglich und wird schon erfolgreich für Projekte, wie der Untersuchung der Strahlensensitivität von Mitochondrien oder dem Vergleich von UV-Mikrobestrahlungen mit Ionenbestrahlungen angewendet. Als treibende Idee dieser Entwicklung wurde in dieser Arbeit erstmals mit einer gezielten Nucleolusbestrahlung mit 55 MeV Kohlenstoffionen die Hypothese getestet, ob der Zellkern homogen auf Strahlung sensitiv ist. Dazu wurde gezielt der Nucleolus oder der Zellkern mit ausgesparten Nucleoli mit 3 Ionen auf einen Punkt bestrahlt, was auf den Zellkern gemittelt etwa 1,1 Gy entspricht, und ein Zytokineseblock-Mikrokerntest durchgeführt. Es ergaben sich mit (0,34 ± 0,04) nach Nucleolusbestrahlung (NB) und (0,35 ± 0,04) nach „Zellkern ohne Nucleolus“-Bestrahlung (ZB) die gleichen Mikrokernraten pro doppelkerniger Zelle, die aber deutlich erhöht zu den Kontrollpositionen mit (0,073 ± 0,019) und (0,073 ± 0,022) sind. Nach NB wurde eine signifikant höhere Doppelkernrate von (0,60 ± 0,04) pro bestrahlter Zelle beobachtet als nach ZB mit (0,508 ± 0,023). Bei unbestrahlten Zellen lag die Doppelkernrate bei (0,600 ± 0,024). Offensichtlich wird der Zellzyklus nach NB etwas weniger verzögert als nach ZB. Bei beiden Endpunkten ist der Unterschied jedoch deutlich geringer als man anhand des DNADichteunterschieds annehmen würde (DNA-Dichte im Nucleolus ≈ 5% DNA-Dichte im Zellkern). Damit wirken sich im Nucleolus erzeugte DNA-Schäden scheinbar schwerer aus als im restlichen Zellkern.

Zusätzlich wurde überprüft, ob eine gezielte Bestrahlung des Nucleolus mit 1, 10, 50 und 100 Kohlenstoffionen eine Stressantwort der Nucleoli in der Zelle hervorruft. Eine auftretende nucleoläre Segregation mittels Färbung des UBF-Proteins, wie nach UV-Bestrahlung beobachtet wird, wurde weder in allen Nucleoli eines Zellkerns noch an dem bestrahlten Nucleolus in Folge der Ionenbestrahlung beobachtet. Jedoch ergab die Analyse der Transkription, dass an der Stelle eines Nucleolustreffer zu mehr als (90 ± 20)% das Signal des 5EU-Einbaus in die rRNA des Nucleolus verringert ist. Während-auch keine generelle Umverteilung des Parp1-Proteins über den kompletten bestrahlten Nucleolus beobachtet wurde, kam es jedoch zu (57 ± 15)% lokal an der Stelle-des reduzierten 5EU-Signals zu einer lokalen Verringerung des Parp1-Signals. Dies lässt auf eine von der Ionenzahl unabhängige lokale Hemmung der rRNA-Transkription -im Nucleolus schließen.

Abstract:

In this thesis, a setup for targeted irradiation of cellular and nuclear substructures at the ion microbeam SNAKE was developed, successfully installed and characterized. This development builds the methodical basis for investigations into the sensitivity of the nucleolus, which is in the nucleus, to ionizing radiation.

The presented new targeted irradiation concept enables the irradiation of substructures in the nucleus with an accuracy of less than (0.4 ± 0.7) μm in X-direction and (-0.2 ± 0.8) μm in Y-direction with single counted ions. Thus a nucleolus of 3 μm diameter is hit by a single applied ion with a probability of more than 80%. Irradiation of 15-20 cells in one field of view of the microscope camera takes about 1 min, whereby in one sample more than 1000 cells per hour can be irradiated.

This methodical development enables the investigation of new questions in radiobiologyand is successfully used in projects like the investigation of the radiation sensitivity of mitochondria or the comparison of UV microirradiations with ion irradiations. For the first time, as the main motivation for this development, in this
thesis the hypothesis was tested by a targeted irradiation of the nucleolus with 55 MeV carbon ion, if the nucleus is homogenously sensitive towards radiation. For
this purpose, the nucleolus or the nucleus without the nucleoli were irradiated with 3 ions in one spot, which equates to an average dose of 1.1 Gy to the nucleus. Following the irradiation a cytokinesis-block micronucleus assay done. The micronuclei yield per binucleated cell were similar with (0.34 ± 0.04) after nucleolus irradiation (NB) and (0.35 ± 0.4) after ''nucleus without nucleolus'' irradiation (ZB), but clearly higher than at the control positions with (0.073 ± 0.019) and (0.073 ± 0.022). After NB a significantly higher yield in binucleated cells of (0.60 ± 0.04) was investigated than after ZB with (0.508 ± 0.023). In unirradiated cells the yield of binucleated cells was (0.600 ± 0.024). Obviously, after NB the cell cycle is less delayed than after ZB. However, in both endpoints the difference is clearly smaller than expected using the DNA density difference (DNA density in the nucleolus ≈ 5% DNA density in the nucleus). So DNA damages caused in the nucleolus seem to have more impact than in the residual nucleus.

Additionally, it was tested, if targeted irradiation of the nucleolus with 1, 10, 50 and100 carbon ions induces a stress response in the nucleoli. An occurring nucleolar segregationusing a staining of the protein UBF, as observed after UV irradiation, couldnot be observed in all nucleoli of the nucleus nor in the irradiated nucleolus using ions. However, analysis of the transcription showed, that at the spot of a nucleolus hit with more than (90 ± 20)% probability the signal of the incorporation of 5EU in the rRNA of the nucleolus is decreased. While no general reorganization of Parp1 in the complete irradiated nucleolus was observed, (57 ± 15)% of the spots with reduced 5EU signal showed a local reduction of the Parp1 signal. Thus, independent of the ion number the rRNA transcription in the nucleolus was locally inhibited.

BibTeX:
	@phdthesis{Siebenwirth2017diss,
	  author = {Christian Siebenwirth},
	  title = {Gezielte Bestrahlung zellulärer und nukleärer Substrukturen am Ionenmikrostrahl SNAKE},
	  school = {Universität der Bundeswehr München},
	  year = {2017},
	  url = {http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:706-5214}
	}
	

2016

Stefanie Girst:
Proton Minibeam Radiotherapy
Universität der Bundeswehr München, 2016.
Abstract: The risk of developing adverse side effects in the normal tissue after radiotherapy is often limiting for the dose that can be applied to the tumor. Proton minibeam radiotherapy, a spatially fractionated radiotherapy method using sub-millimeter proton beams, similar to grid therapy or microbeam radiation radiotherapy (MRT) using X-rays, has recently been invented at the ion microprobe SNAKE in Munich. The aim of this new concept is to minimize normal tissue injuries in the entrance channel and especially in the skin by irradiating only a small percentage of the cells in the total irradiation field, while maintaining tumor control via a homogeneous dose in the tumor, just like in conventional broad beam radiotherapy. This can be achieved by optimizing minibeam sizes and distances according to the prevailing tumor size and depth such that after widening of the minibeams due to proton interactions in the tissue, the overlapping minibeams produce a homogeneous dose distribution throughout the tumor.

The aim of this work was to elucidate the prospects of minibeam radiation therapy compared to conventional homogeneous broad beam radiotherapy in theory and in experimental studies at the ion microprobe SNAKE. Treatment plans for model tumors of different sizes and depths were created using the planning software LAP-CERR, to elaborate suitable minibeam sizes and distances for the individual tumors. Radiotherapy-relevant inter-beam distances required to obtain a homogeneous dose in the target volume were found to be in the millimeter range.

First experiments using proton minibeams of only 10 μm and 50 μm size (termed microchannels in the corresponding publication Zlobinskaya et al. 2013) and therapy-conform larger dimensions of 100 μm and 180 μm were performed in the artificial human in-vitro skin model EpiDermFTTM (MatTek). The corresponding inter-beam distances were 500 μm, 1 mm and 1.8 mm, respectively, leading to irradiation of only a few percent of the cells in the skin tissue, but with significantly increased doses (up to 5000 Gy) compared to the average dose of 2 Gy, which was applied homogeneously in further skin samples for comparison. Gaussian-shaped minibeams of even larger sizes (σ = 260 μm and 520 μm, inter-beam distance 1.8 mm) were analyzed in further experiments to evaluate the effect of increasing beam sizes as in deeper-lying tissues. Acute side effects were quantified via the MTT tissue viability test and the release of inflammatory proteins into the culture medium and showed improved results for minibeam compared to homogeneous irradiation. Genetic damage, an indicator for secondary tumor induction, was analyzed via the micronucleus test in the epidermal keratinocytes and was less than half for minibeams up to 180 μm size compared to homogeneous fields. Increasing minibeam sizes, i.e. increasing fractions of irradiated skin receiving a dose higher than the average dose of 2 Gy) increased the number of micronuclei per divided cell, but never exceeded the genetic damage induced by a homogeneous dose distribution.

A more authentic and representative in-vivo skin model, accounting for higher complexity with blood vessels, further cell types, follicles glands and especially a working immune system, was used in the next step to further examine the side effects of minibeam radiotherapy compared to homogeneous irradiation. The central part of the ear of adult BALB/c mice was irradiated with 20 MeV protons, using an average dose of 60 Gy in a field of 7.2×7.2 mm2. The 4×4 minibeams of nominal 6000 Gy had a size of 180×180 μm2 and inter-beam distances of 1.8 mm, as in previous in-vitro skin experiments. Minibeam irradiation induced no ear swelling or other visible skin reaction at any time, while significant ear swelling (up to 4-fold), skin reddening (erythema) and desquamation developed in homogeneously irradiated ears 3-4 weeks after irradiation. Loss of hair and sebaceous glands only occurred in the homogeneous irradiation fields and did not recover during the monitoring phase of 90 days.

Taken together all theoretical considerations and experimental findings, proton minibeam radiation therapy appears suitable for the implementation in clinical tumor therapy using protons and/or heavy ions, as it reduces side effects in the normal tissue compared to conventional broad beam irradiation. However, the upper limit of the minibeam size for tissue sparing and the technical feasibility are still to be elucidated as current technologies might have to be improved and adapted for the generation of sub-millimeter proton beams of energies up to 250 MeV at therapy plants.

BibTeX:
	@phdthesis{Girst2016diss,
	  author = {Stefanie Girst},
	  title = {Proton Minibeam Radiotherapy},
	  school = {Universität der Bundeswehr München},
	  year = {2016},
	  url = {http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:706-4569}
	}
	

2014

Luca Ravelli:
Improvement of the Pulsed Low Energy Positron System (PLEPS) for complex problems in materials science
Universität der Bundeswehr München, Fakultät für Luft- und Raumfahrttechnik, 2014.
Abstract: This thesis concerns the application and the improvement of the Pulsed Low Energy Positron System (PLEPS) at the high intensity positron source NEPOMUC at the Munich research reactor FRM-II. This system is used for the defect study in complex materials. Positrons are the ideal probe for non-destructive investigations of vacancy-like defects in matter. The combination of positron lifetime spectroscopy with a pulsed, monochromatic positron beam of variable energy conveys information on the type and the concentration of defects down to the sub-ppm range and their depth-profile with nm resolution. Defect structures in two materials were investigated with PLEPS for this thesis. First, we studied strontium titanate (STO), which is a material of great relevance in modern oxide electronics. The cation vacancies (strontium and titanium vacancies, VSr and VTi, respectively) were identified in STO films deposited by Pulsed Laser Deposition (PLD). It was also shown, that in commercially available STO substrates only titanium vacancies with a concentration of (1.26±0.16) ppm could be detected and that upon annealing in the same conditions as for the PLD procedure a 400 nm thick layer of titanium-oxygen divacancies VTi-O was introduced. The second investigation was performed in permanently densified silica glasses. In combination with XRD measurements the structure evolution upon densification was analyzed. In particular, it was demonstrated that the average inter-tetrahedral void radius measured with PLEPS permits to predict the shift of the first sharp diffraction peak of the static structure factor as a function of the density. In the second part of this work, from the experience gained with PLEPS in the course of this thesis, the limits of the apparatus were analyzed, measures to improve the quality of the positron lifetime spectra measured with PLEPS were identified and tested. Comprehensive simulations were performed to understand the structures in the background of the measured lifetime spectra and possible countermeasures were found. Modifications of the pulsing system allowed to a) improve the time resolution of PLEPS to about 250 ps, b) measure precisely positron lifetime longer than 3 ns, which enhances the capabibility of PLEPS for the determination of free volumes in polymer samples and membranes and c) get rid of disturbing structures in the background of the positron lifetime spectra. Thus, PLEPS in combination with the high intensity positron source NEPOMUC can be considered as the most productive pulsed positron beam for defect depth-profiling in materials currently available world-wide.
BibTeX:
	@phdthesis{Ravelli2014diss,
	  author = {Ravelli, Luca},
	  title = {Improvement of the Pulsed Low Energy Positron System (PLEPS) for complex problems in materials science},
	  school = {Universität der Bundeswehr München, Fakultät für Luft- und Raumfahrttechnik},
	  year = {2014},
	  url = {http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:706-3513}
	}
	

2013

Christoph Greubel:
Einfluss der zeitlichen und räumlichen Fokussierung auf die strahlenbiologische Wirksamkeit von Protonen.
Universität der Bundeswehr München, 2013.
Abstract: In dieser Arbeit wurde der Einfluss von auf Nanosekunden gepulster (zeitlich fokussierter) Dosisdeposition, im zweiten Teil von auf Submikrometer (räumlich) fokussierter Dosisdeposition auf die relative biologische Wirksamkeit, RBE, studiert. Die Effekte gepulster Bestrahlung auf Nanosekunden Zeitskala sind vor allem für eine mögliche Anwendung der Laserbeschleunigung von Ionen in der Tumortherapie, welche die Dosisdeposition auf einer Nanosekunden Zeitskala erwarten lässt, von Bedeutung. Zur Untersuchung wurde die Wachstumsverzögerung von zwei menschlichen Plattenepitelkarzinomen aus dem Mund- und Rachenraum, FaDu und XF354, im Mausmodell nach Bestrahlung mit einer Fraktion von nominell 20 Gy gemessen. In Ermangelung geeigneter lasergetriebener Ionenstrahlen wurde hierzu mittels konventioneller Technik am Rasterionenmikroskop SNAKE am Müchener Tandembeschleuniger ein auf 1,3 ns (volle Halbwertsbreite) gepulster 23 MeV Protonenstrahl mit einer Fluenz pro Einzelpuls von bis zu 109 cm-2 präpariert, sowie ein kontinuierlicher Protonenstrahl zur Dosisdeposition auf Millisekunden Zeitskala für direkte Vergleichsmessungen. Die Bestrahlung der maximal 4 mm tiefen und 7 mm im Durchmesser messenden Tumore erfolgt voxelweise, wobei die komplette Fluenz eines Voxels mit einem Nanosekunden Puls appliziert wird. An jedem Punkt im Tumor deponiert mindestens ein Puls eine Dosis zwischen 1,0 Gy und 2,7 Gy. Der RBE für die Wachstumsverzögerung von FaDu Tumoren bezüglich 6 MV Röntgenstrahlung wurde nach kontinuierlicher Dosisdeposition zu 1,10 ± 0,14, nach gepulster Dosisdeposition zu 1,22 ± 0,17 gemessen. Auch für die XF354 Tumore konnte kein signifikanter Unterschied in der Wachstumsverzögerung gemessen werden. Die Messungen zeigen keine Anzeichen für eine geänderte Wirksamkeit von Nanosekunden gepulster Dosisdeposition. Im zweiten Teil der Arbeit wurden die Auswirkungen von räumlich fokussierter Dosisdeposition am Endpunkt der Induktion von dizentrischen Chromosomen und Mikrokernen untersucht. Durch die Submikrometer Fokussierung von niedrig-LET 20 MeV Protonen kann eine räumliche Dosisverteilung generiert werden, welche qualitativ jener von Schwerionen mit hohem LET ähnelt, so dass die Wirkung von dichtionisierender hoch-LET Strahlung modelliert werden kann. Hierzu wurden AL-Zellen mit einer Dosis von jeweils 1,7 Gy in drei verschiedenen Modi bestrahlt: Die Bestrahlung mit Submikrometer fokussierten 20 MeV Protonen folgt einer 5,4 µm x 5,4 µm Matrix, wobei 117 Protonen pro Matrixpunkt appliziert werden. Die Bestrahlung mit 55 MeV Kohlenstoffionen erfolgt im selben Muster mit je einem Ion pro Matrixpunkt. Zufällig verteilte 20 MeV Protonen werden mit einer Fluenz von 4,01 µm-2 appliziert. Der RBE für die Induktion von Mikrokernen steigt durch die Fokussierung der Protonen von 1,28 ± 0,07 nach zufällig verteilter Protonenbestrahlung auf 1,48 ± 0,07 nach fokussierter Protonenapplikation, der RBE für die Induktion von dizentrischen Chromosomen steigt von 1,41 ± 0,14 auf 1,92 ± 0,15. Der von Kohlenstoffionen induzierte RBE ist mit 2,20 ± 0,09 für Mikrokerne und 3,21 ± 0,27 für dizentrische Chromosomen nochmal deutlich höher. Die signifikante Erhöhung der Induktion von Chromosomenaberrationen alleine durch die Fokussierung der Protonen und damit der räumlichen Dosisverteilung zeigt, dass die räumliche Dosisverteilung für den RBE maßgeblich ist. Die Experimente stellen somit die erste experimentelle Bestätigung der Grundannahme des Local Effect Models dar, welches in der Tumortherapie mit schweren Ionen zur Modellierung des RBE für die Dosisplanung verwendet wird. Rechnungen mit dem Local Effect Model III zeigen jedoch, dass dieses den RBE für die Endpunkte der Chromosomenaberrationen für die drei Bestrahlungsmodi zwar qualitativ, nicht aber quantitativ beschreiben kann.
BibTeX:
	@phdthesis{Greubel2013diss,
	  author = {Greubel, Christoph},
	  title = {Einfluss der zeitlichen und räumlichen Fokussierung auf die strahlenbiologische Wirksamkeit von Protonen.},
	  school = {Universität der Bundeswehr München},
	  year = {2013},
	  url = {http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:706-3415}
	}
	

2011

Volker Hable:
Echtzeitbeobachtung schneller Reaktionskinetiken in lebenden Zellen nach Ionenmikrobestrahlung
Universität der Bundeswehr München, 2011.
Abstract: Diese Arbeit beschreibt den Aufbau einer Lebendzellmikroskopieumgebung am Rasterionenmikroskop SNAKE, welches am Münchner 14 MV Tandembeschleuniger installiert ist. An dessen Zellbestrahlungsplatz können lebende Zellen mit Protonen und Schwerionen unter Lebendbedingungen mit einer Genauigkeit von ca. 0,5 µm und mit genau definierter Dosis bestrahlt werden. Die nach der Bestrahlung im Zellkern ablaufenden Reparaturvorgänge können durch eine mikroskopische Betrachtung der an der Reparatur beteiligten Proteine analysiert werden. Hierfür ist die Markierung dieser Proteine mittels Fluoreszenzfarbstoffen nötig. Dazu werden die Zellen auf gentechnischem Wege so verändert, dass an Proteine, die an der Reparatur der ioneninduzierten Schäden beteiligt sind, Fluoreszenzproteine (z. B. GFP, green fluorescent protein) angehängt werden. Mikroskopische Proteinanlagerungen an die Schadensorte, sogenannte Foci, können mit dem im Rahmen dieser Arbeit realisierten Aufbau unmittelbar nach und sogar während der Bestrahlung "online“ analysiert werden. Ein kommerziell erhältliches Fluoreszenzmikroskop (Zeiss Axiovert 200M) wurde hierzu am Bestrahlungsplatz angebracht. An dessen Probentisch befinden sich die Zellen während der Bestrahlung und der nachfolgenden Mikroskopie unter optimalen Umgebungsbedingungen in neu entwickelten Zellkulturgefäßen. Erste Experimente an dem neuen Aufbau dienten der Untersuchung von Kinetiken (= zeitlicher Ablauf der Focibildung) der Proteine Mdc1, 53BP1 und Rad52. Nach Applizierung einer mittleren Dosis von 4,4 Gy mit 55 MeV Kohlenstoffionen mit einem linearen Energietransfer LET = 310 keV/µm beginnt Mdc1 nach T0 = 17 ± 2 s mit der Anlagerung an die Schadensorte. Dies geschieht mit einer Zeitkonstante t = 98 ± 11 s. Wird dieselbe Dosis mit 20 MeV Protonen appliziert (LET = 2,65 keV/µm), läuft die Focibildung langsamer ab (T0 = 73 ± 16 s, t = 1050 ± 270 s). Eine höhere Bestrahlungsdosis durch Erhöhung der pro Punkt applizierten Protonen beschleunigt die Kinetik. Die Zeitkonstanten des Proteins 53BP1 weisen keine solch ausgeprägte Abhängigkeit von der Bestrahlungsart auf. Für alle Bestrahlungsbedingungen liegt hier T0 in der Größenordnung von 100 s und t in der Größenordnung von 300 s. Das nur qualitativ betrachtete Reparaturprotein Rad52 zeigt eine deutlich langsamere Kinetik, die allerdings wieder stark von der Dosis und vom LET der Strahlung abhängt. Während bereits ca. zehn Minuten nach Bestrahlung mit 4,7 Gy mit 55 MeV Kohlenstoffionen erste Foci sichtbar werden, dauert deren Erscheinen nach Applizierung von 5,7 Gy durch 20 MeV Protonen (117 Protonen pro Punkt) ca. drei Stunden. Eine Erhöhung der pro Punkt applizierten Protonenzahl auf 256 (und somit der Dosis auf 12 Gy) verkürzt diese Zeit auf ca. eine Stunde. Eine weitere Verdopplung von Protonenzahl und Dosis führt zu einem Sichtbarwerden der Foci nach weniger als zehn Minuten.
BibTeX:
	@phdthesis{Hable2011diss,
	  author = {Hable, Volker},
	  title = {Echtzeitbeobachtung schneller Reaktionskinetiken in lebenden Zellen nach Ionenmikrobestrahlung},
	  school = {Universität der Bundeswehr München},
	  year = {2011},
	  url = {http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:706-2487}
	}
	

2006

Andreas Hauptner:
Mikroskopisch genaue Zellbestrahlung mit hochenergetischen Ionen.
Technische Universität München, 2006.
Abstract: Im Rahmen der Arbeit wurde die physikalisch-biologische Schädigungswirkung von hochenergetischer Ionenstrahlung in Modell-Zellkernen auf mikroskopischer Ebene abgeschätzt. Zur Durchführung von Bestrahlungsexperimenten wurde am Rasterionenmikroskop SNAKE des Münchener 14 MV Tandembeschleunigers ein Einzel-Ionen-Bestrahlungsaufbau für lebende Zellen realisiert. An HeLa-Zellen konnten damit Bestrahlungen mit einer räumlichen Auflösung von 0,5 µm durchgeführt und mittels Immunofluoreszenz-Methoden Proteine nachgewiesen werden, die an der Reparatur von DNA-Doppelstrangbrüchen beteiligt sind. Dies ermöglichte das Studium der Chromatin-Dynamik an geschädigten Zellkernbereichen sowie die Charakterisierung eines neu entdeckten "Konkurrenzeffekts" der DNA-Reparatur nach fraktionierter Bestrahlung. Durch Änderung der Bestrahlungsgeometrie konnten Schädigungsereignisse in Form sogenannter Foci entlang von Ionenspuren mit hoher Auflösung untersucht und mit Modellrechnungen verglichen werden.
BibTeX:
	@phdthesis{Hauptner2006diss,
	  author = {Hauptner, Andreas},
	  title = {Mikroskopisch genaue Zellbestrahlung mit hochenergetischen Ionen.},
	  school = {Technische Universität München},
	  year = {2006},
	  url = {http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:91-diss20060915-1726116123}
	}
	

2004

Patrick Reichart:
Dreidimensionale Wasserstoffmikroskopie mittels Proton-Proton-Streuung
Technische Universität München, 2004.
Abstract: Mit der Methode der Proton-Proton-Streuung zum Wasserstoffnachweis wurde ein Verfahren entwickelt, um unter Einsatz eines fokussierten 17 MeV Protonenstrahls Wasserstoffverteilungen auf mikroskopischer Skala quantitativ mit einer sub-ppm Nachweisgrenze dreidimensional abzubilden. Die Realisierung am Rasterionenmikroskop SNAKE am Münchener 14 MV Tandembeschleuniger mit einem großen ringförmigen, segmentierten Detektor und einem komplexen Analysesystem ermöglicht eine Nachweisgrenze von 0.08 at-ppm bei einer lateralen Auflösung von 0.6 μm und einer Tiefenauflösung besser als 5 μm. Mit den hohen Protonenenergien können Proben bis einige 100 μm untersucht werden. Damit konnte erstmals nachgewiesen werden, dass in künstlich hergestellten polykristallinen Diamantschichten der Wasserstoff hauptsächlich an den Korngrenzen lokalisiert ist. In weiteren Experimenten wird das Potential für zukünftige Anwendungen zur Untersuchung organischer Materialien oder innerer Grenzflächen demonstriert.
BibTeX:
	@phdthesis{Reichart2004diss,
	  author = {Reichart, Patrick},
	  title = {Dreidimensionale Wasserstoffmikroskopie mittels Proton-Proton-Streuung},
	  school = {Technische Universität München},
	  year = {2004},
	  url = {http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:91-diss2004030314833}
	}
	

2002

Gerd Datzmann:
Aufbau und Charakterisierung des Hochenergie Rasterionenmikroskops SNAKE
Technische Universität München, 2002.
Abstract: Im Rahmen der Arbeit wurde am Münchner Tandembeschleuniger das Hochenergie Rasterionenmikroskop SNAKE (Supraleitendes Nanoskop für Angewandte Kernphysikalische Experimente) aufgebaut und charakterisiert. Die speziell dafür entwickelte supraleitende Multipollinse kann Protonen- und Schwerionenstrahlen mit einem Masse-Energieprodukt bis 160 MeV×u auf Mikrometergröße und kleiner fokussieren. SNAKE ist ein vielseitiges Werkzeug für Materialanalyse und -modifikation. Einen Schwerpunkt bildet dabei eine quantitative dreidimensionale Wasserstoffanalytik
BibTeX:
	@phdthesis{Datzmann2002diss,
	  author = {Datzmann, Gerd},
	  title = {Aufbau und Charakterisierung des Hochenergie Rasterionenmikroskops SNAKE},
	  school = {Technische Universität München},
	  year = {2002},
	  url = {http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:91-diss2002050313488}
	}
	
Christian Goeden:
Elektronisch stimulierte Wasserstoffdesorption von Diamantoberflächen
Technische Universität München, 2002.
Abstract: Im Rahmen dieser Arbeit wurden zwei Instrumente zur stimulierten Desorption (ESD) negativer und positiver Ionen von Festkörperoberflächen unter Elektronenbeschuß (Anregungsenergie 0.5 - 300 eV) aufgebaut und betrieben. Damit wurde die stimulierte Wasserstoffdesorption von Diamantoberflächen untersucht. Die Ergebnisse werden in Bezug auf die technische Verwendbarkeit des Prozesses zum Bau einer brillanten Ionenquelle dargestellt. Darüberhinaus zeigen die Ergebnisse einen signifikanten Einfluß von ESD-Prozessen auf die Diamant-Niederdrucksynthese. Der lange bekannte Einfluß der Dotierung auf das Wachstum wird damit erklärbar.
BibTeX:
	@phdthesis{Goeden2002diss,
	  author = {Goeden, Christian},
	  title = {Elektronisch stimulierte Wasserstoffdesorption von Diamantoberflächen},
	  school = {Technische Universität München},
	  year = {2002},
	  url = {http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:91-diss2002072313551}
	}
	

2001

Oliver Schmelmer:
Ein Rasterionenmikroskop für hochenergetische Ionen
Technische Universität München, 2001.
Abstract: Im Rahmen der Arbeit wurden am Münchener Tandem Beschleuniger wesentliche Komponenten des Rasterionenmikroskops SNAKE (Supraleitendes Nanoskop für Angewandte Kernphysikalische Experimente) zur Materialanalyse und -modifikation aufgebaut. SNAKE dient zur Fokussierung von hochenergetischen Ionenstrahlen auf einen Strahldurchmesser von 100 nm. Für den sensitiven Nachweis mittelschwerer bis schwerer Elemente (Z > 26) wurde das Potential der teilcheninduzierten Röntgenfluoreszenzanalyse (PIXE, Particle Induced X-ray Emission) mit 16 MeV Protonen und 70 MeV Kohlenstoffionen untersucht.
BibTeX:
	@phdthesis{Schmelmer2001diss,
	  author = {Schmelmer, Oliver},
	  title = {Ein Rasterionenmikroskop für hochenergetische Ionen},
	  school = {Technische Universität München},
	  year = {2001},
	  url = {http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:91-diss2001072513284}
	}
	
Created by JabRef on 07/08/2018.