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2016

Stefanie Girst:
Proton Minibeam Radiotherapy
Universität der Bundeswehr München, 2016.
Abstract: The risk of developing adverse side effects in the normal tissue after radiotherapy is often limiting for the dose that can be applied to the tumor. Proton minibeam radiotherapy, a spatially fractionated radiotherapy method using sub-millimeter proton beams, similar to grid therapy or microbeam radiation radiotherapy (MRT) using X-rays, has recently been invented at the ion microprobe SNAKE in Munich. The aim of this new concept is to minimize normal tissue injuries in the entrance channel and especially in the skin by irradiating only a small percentage of the cells in the total irradiation field, while maintaining tumor control via a homogeneous dose in the tumor, just like in conventional broad beam radiotherapy. This can be achieved by optimizing minibeam sizes and distances according to the prevailing tumor size and depth such that after widening of the minibeams due to proton interactions in the tissue, the overlapping minibeams produce a homogeneous dose distribution throughout the tumor. The aim of this work was to elucidate the prospects of minibeam radiation therapy compared to conventional homogeneous broad beam radiotherapy in theory and in experimental studies at the ion microprobe SNAKE. Treatment plans for model tumors of different sizes and depths were created using the planning software LAP-CERR, to elaborate suitable minibeam sizes and distances for the individual tumors. Radiotherapy-relevant inter-beam distances required to obtain a homogeneous dose in the target volume were found to be in the millimeter range. First experiments using proton minibeams of only 10 µm and 50 µm size (termed microchannels in the corresponding publication Zlobinskaya et al. 2013) and therapy-conform larger dimensions of 100 µm and 180 µm were performed in the artificial human in-vitro skin model EpiDermFT (MatTek). The corresponding inter-beam distances were 500 ?m, 1mm and 1.8mm, respectively, leading to irradiation of only a few percent of the cells in the skin tissue, but with significantly increased doses (up to 5000 Gy) compared to the average dose of 2 Gy, which was applied homogeneously in further skin samples for comparison. Gaussian-shaped minibeams of even larger sizes (?=260 µm and 520 µm, inter-beam distance 1.8mm) were analyzed in further experiments to evaluate the effect of increasing beam sizes as in deeper-lying tissues. Acute side effects were quantified via the MTT tissue viability test and the release of inflammatory proteins into the culture medium and showed improved results for minibeam compared to homogeneous irradiation. Genetic damage, an indicator for secondary tumor induction, was analyzed via the micronucleus test in the epidermal keratinocytes and was less than half for minibeams up to 180 µm size compared to homogeneous fields. Increasing minibeam sizes, i.e. increasing fractions of irradiated skin receiving a dose higher than the average dose of 2 Gy) increased the number of micronuclei per divided cell, but never exceeded the genetic damage induced by a homogeneous dose distribution. A more authentic and representative in-vivo skin model, accounting for higher complexity with blood vessels, further cell types, follicles glands and especially a working immune system, was used in the next step to further examine the side effects of minibeam radiotherapy compared to homogeneous irradiation. The central part of the ear of adult BALB/c mice was irradiated with 20 MeV protons, using an average dose of 60 Gy in a field of 7.2 x 7.2mm². The 4 x 4 minibeams of nominal 6000 Gy had a size of 180x180 µm2 and inter-beam distances of 1.8 mm, as in previous in-vitro skin experiments. Minibeam irradiation induced no ear swelling or other visible skin reaction at any time, while significant ear swelling (up to 4-fold), skin reddening (erythema) and desquamation developed in homogeneously irradiated ears 3-4 weeks after irradiation. Loss of hair and sebaceous glands only occurred in the homogeneous irradiation fields and did not recover during the monitoring phase of 90 days. Taken together all theoretical considerations and experimental findings, proton minibeam radiation therapy appears suitable for the implementation in clinical tumor therapy using protons and/or heavy ions, as it reduces side effects in the normal tissue compared to conventional broad beam irradiation. However, the upper limit of the minibeam size for tissue sparing and the technical feasibility are still to be elucidated as current technologies might have to be improved and adapted for the generation of sub-millimeter proton beams of energies up to 250 MeV at therapy plants.
BibTeX:
	@phdthesis{Girst2016diss,
	  author = {Stefanie Girst},
	  title = {Proton Minibeam Radiotherapy},
	  school = {Universität der Bundeswehr München},
	  year = {2016},
	  url = {http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:706-4569}
	}
	

2014

Luca Ravelli:
Improvement of the Pulsed Low Energy Positron System (PLEPS) for complex problems in materials science
Universität der Bundeswehr München, Fakultät für Luft- und Raumfahrttechnik, 2014.
Abstract: This thesis concerns the application and the improvement of the Pulsed Low Energy Positron System (PLEPS) at the high intensity positron source NEPOMUC at the Munich research reactor FRM-II. This system is used for the defect study in complex materials. Positrons are the ideal probe for non-destructive investigations of vacancy-like defects in matter. The combination of positron lifetime spectroscopy with a pulsed, monochromatic positron beam of variable energy conveys information on the type and the concentration of defects down to the sub-ppm range and their depth-profile with nm resolution. Defect structures in two materials were investigated with PLEPS for this thesis. First, we studied strontium titanate (STO), which is a material of great relevance in modern oxide electronics. The cation vacancies (strontium and titanium vacancies, VSr and VTi, respectively) were identified in STO films deposited by Pulsed Laser Deposition (PLD). It was also shown, that in commercially available STO substrates only titanium vacancies with a concentration of (1.26±0.16) ppm could be detected and that upon annealing in the same conditions as for the PLD procedure a 400 nm thick layer of titanium-oxygen divacancies VTi-O was introduced. The second investigation was performed in permanently densified silica glasses. In combination with XRD measurements the structure evolution upon densification was analyzed. In particular, it was demonstrated that the average inter-tetrahedral void radius measured with PLEPS permits to predict the shift of the first sharp diffraction peak of the static structure factor as a function of the density. In the second part of this work, from the experience gained with PLEPS in the course of this thesis, the limits of the apparatus were analyzed, measures to improve the quality of the positron lifetime spectra measured with PLEPS were identified and tested. Comprehensive simulations were performed to understand the structures in the background of the measured lifetime spectra and possible countermeasures were found. Modifications of the pulsing system allowed to a) improve the time resolution of PLEPS to about 250 ps, b) measure precisely positron lifetime longer than 3 ns, which enhances the capabibility of PLEPS for the determination of free volumes in polymer samples and membranes and c) get rid of disturbing structures in the background of the positron lifetime spectra. Thus, PLEPS in combination with the high intensity positron source NEPOMUC can be considered as the most productive pulsed positron beam for defect depth-profiling in materials currently available world-wide.
BibTeX:
	@phdthesis{Ravelli2014diss,
	  author = {Ravelli, Luca},
	  title = {Improvement of the Pulsed Low Energy Positron System (PLEPS) for complex problems in materials science},
	  school = {Universität der Bundeswehr München, Fakultät für Luft- und Raumfahrttechnik},
	  year = {2014},
	  url = {http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:706-3513}
	}
	

2013

Christoph Greubel:
Einfluss der zeitlichen und räumlichen Fokussierung auf die strahlenbiologische Wirksamkeit von Protonen.
Universität der Bundeswehr München, 2013.
Abstract: In dieser Arbeit wurde der Einfluss von auf Nanosekunden gepulster (zeitlich fokussierter) Dosisdeposition, im zweiten Teil von auf Submikrometer (räumlich) fokussierter Dosisdeposition auf die relative biologische Wirksamkeit, RBE, studiert. Die Effekte gepulster Bestrahlung auf Nanosekunden Zeitskala sind vor allem für eine mögliche Anwendung der Laserbeschleunigung von Ionen in der Tumortherapie, welche die Dosisdeposition auf einer Nanosekunden Zeitskala erwarten lässt, von Bedeutung. Zur Untersuchung wurde die Wachstumsverzögerung von zwei menschlichen Plattenepitelkarzinomen aus dem Mund- und Rachenraum, FaDu und XF354, im Mausmodell nach Bestrahlung mit einer Fraktion von nominell 20 Gy gemessen. In Ermangelung geeigneter lasergetriebener Ionenstrahlen wurde hierzu mittels konventioneller Technik am Rasterionenmikroskop SNAKE am Müchener Tandembeschleuniger ein auf 1,3 ns (volle Halbwertsbreite) gepulster 23 MeV Protonenstrahl mit einer Fluenz pro Einzelpuls von bis zu 109 cm-2 präpariert, sowie ein kontinuierlicher Protonenstrahl zur Dosisdeposition auf Millisekunden Zeitskala für direkte Vergleichsmessungen. Die Bestrahlung der maximal 4 mm tiefen und 7 mm im Durchmesser messenden Tumore erfolgt voxelweise, wobei die komplette Fluenz eines Voxels mit einem Nanosekunden Puls appliziert wird. An jedem Punkt im Tumor deponiert mindestens ein Puls eine Dosis zwischen 1,0 Gy und 2,7 Gy. Der RBE für die Wachstumsverzögerung von FaDu Tumoren bezüglich 6 MV Röntgenstrahlung wurde nach kontinuierlicher Dosisdeposition zu 1,10 ± 0,14, nach gepulster Dosisdeposition zu 1,22 ± 0,17 gemessen. Auch für die XF354 Tumore konnte kein signifikanter Unterschied in der Wachstumsverzögerung gemessen werden. Die Messungen zeigen keine Anzeichen für eine geänderte Wirksamkeit von Nanosekunden gepulster Dosisdeposition. Im zweiten Teil der Arbeit wurden die Auswirkungen von räumlich fokussierter Dosisdeposition am Endpunkt der Induktion von dizentrischen Chromosomen und Mikrokernen untersucht. Durch die Submikrometer Fokussierung von niedrig-LET 20 MeV Protonen kann eine räumliche Dosisverteilung generiert werden, welche qualitativ jener von Schwerionen mit hohem LET ähnelt, so dass die Wirkung von dichtionisierender hoch-LET Strahlung modelliert werden kann. Hierzu wurden AL-Zellen mit einer Dosis von jeweils 1,7 Gy in drei verschiedenen Modi bestrahlt: Die Bestrahlung mit Submikrometer fokussierten 20 MeV Protonen folgt einer 5,4 µm x 5,4 µm Matrix, wobei 117 Protonen pro Matrixpunkt appliziert werden. Die Bestrahlung mit 55 MeV Kohlenstoffionen erfolgt im selben Muster mit je einem Ion pro Matrixpunkt. Zufällig verteilte 20 MeV Protonen werden mit einer Fluenz von 4,01 µm-2 appliziert. Der RBE für die Induktion von Mikrokernen steigt durch die Fokussierung der Protonen von 1,28 ± 0,07 nach zufällig verteilter Protonenbestrahlung auf 1,48 ± 0,07 nach fokussierter Protonenapplikation, der RBE für die Induktion von dizentrischen Chromosomen steigt von 1,41 ± 0,14 auf 1,92 ± 0,15. Der von Kohlenstoffionen induzierte RBE ist mit 2,20 ± 0,09 für Mikrokerne und 3,21 ± 0,27 für dizentrische Chromosomen nochmal deutlich höher. Die signifikante Erhöhung der Induktion von Chromosomenaberrationen alleine durch die Fokussierung der Protonen und damit der räumlichen Dosisverteilung zeigt, dass die räumliche Dosisverteilung für den RBE maßgeblich ist. Die Experimente stellen somit die erste experimentelle Bestätigung der Grundannahme des Local Effect Models dar, welches in der Tumortherapie mit schweren Ionen zur Modellierung des RBE für die Dosisplanung verwendet wird. Rechnungen mit dem Local Effect Model III zeigen jedoch, dass dieses den RBE für die Endpunkte der Chromosomenaberrationen für die drei Bestrahlungsmodi zwar qualitativ, nicht aber quantitativ beschreiben kann.
BibTeX:
	@phdthesis{Greubel2013diss,
	  author = {Greubel, Christoph},
	  title = {Einfluss der zeitlichen und räumlichen Fokussierung auf die strahlenbiologische Wirksamkeit von Protonen.},
	  school = {Universität der Bundeswehr München},
	  year = {2013},
	  url = {http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:706-3415}
	}
	

2011

Volker Hable:
Echtzeitbeobachtung schneller Reaktionskinetiken in lebenden Zellen nach Ionenmikrobestrahlung
Universität der Bundeswehr München, 2011.
Abstract: Diese Arbeit beschreibt den Aufbau einer Lebendzellmikroskopieumgebung am Rasterionenmikroskop SNAKE, welches am Münchner 14 MV Tandembeschleuniger installiert ist. An dessen Zellbestrahlungsplatz können lebende Zellen mit Protonen und Schwerionen unter Lebendbedingungen mit einer Genauigkeit von ca. 0,5 µm und mit genau definierter Dosis bestrahlt werden. Die nach der Bestrahlung im Zellkern ablaufenden Reparaturvorgänge können durch eine mikroskopische Betrachtung der an der Reparatur beteiligten Proteine analysiert werden. Hierfür ist die Markierung dieser Proteine mittels Fluoreszenzfarbstoffen nötig. Dazu werden die Zellen auf gentechnischem Wege so verändert, dass an Proteine, die an der Reparatur der ioneninduzierten Schäden beteiligt sind, Fluoreszenzproteine (z. B. GFP, green fluorescent protein) angehängt werden. Mikroskopische Proteinanlagerungen an die Schadensorte, sogenannte Foci, können mit dem im Rahmen dieser Arbeit realisierten Aufbau unmittelbar nach und sogar während der Bestrahlung "online“ analysiert werden. Ein kommerziell erhältliches Fluoreszenzmikroskop (Zeiss Axiovert 200M) wurde hierzu am Bestrahlungsplatz angebracht. An dessen Probentisch befinden sich die Zellen während der Bestrahlung und der nachfolgenden Mikroskopie unter optimalen Umgebungsbedingungen in neu entwickelten Zellkulturgefäßen. Erste Experimente an dem neuen Aufbau dienten der Untersuchung von Kinetiken (= zeitlicher Ablauf der Focibildung) der Proteine Mdc1, 53BP1 und Rad52. Nach Applizierung einer mittleren Dosis von 4,4 Gy mit 55 MeV Kohlenstoffionen mit einem linearen Energietransfer LET = 310 keV/µm beginnt Mdc1 nach T0 = 17 ± 2 s mit der Anlagerung an die Schadensorte. Dies geschieht mit einer Zeitkonstante t = 98 ± 11 s. Wird dieselbe Dosis mit 20 MeV Protonen appliziert (LET = 2,65 keV/µm), läuft die Focibildung langsamer ab (T0 = 73 ± 16 s, t = 1050 ± 270 s). Eine höhere Bestrahlungsdosis durch Erhöhung der pro Punkt applizierten Protonen beschleunigt die Kinetik. Die Zeitkonstanten des Proteins 53BP1 weisen keine solch ausgeprägte Abhängigkeit von der Bestrahlungsart auf. Für alle Bestrahlungsbedingungen liegt hier T0 in der Größenordnung von 100 s und t in der Größenordnung von 300 s. Das nur qualitativ betrachtete Reparaturprotein Rad52 zeigt eine deutlich langsamere Kinetik, die allerdings wieder stark von der Dosis und vom LET der Strahlung abhängt. Während bereits ca. zehn Minuten nach Bestrahlung mit 4,7 Gy mit 55 MeV Kohlenstoffionen erste Foci sichtbar werden, dauert deren Erscheinen nach Applizierung von 5,7 Gy durch 20 MeV Protonen (117 Protonen pro Punkt) ca. drei Stunden. Eine Erhöhung der pro Punkt applizierten Protonenzahl auf 256 (und somit der Dosis auf 12 Gy) verkürzt diese Zeit auf ca. eine Stunde. Eine weitere Verdopplung von Protonenzahl und Dosis führt zu einem Sichtbarwerden der Foci nach weniger als zehn Minuten.
BibTeX:
	@phdthesis{Hable2011diss,
	  author = {Hable, Volker},
	  title = {Echtzeitbeobachtung schneller Reaktionskinetiken in lebenden Zellen nach Ionenmikrobestrahlung},
	  school = {Universität der Bundeswehr München},
	  year = {2011},
	  url = {http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:706-2487}
	}
	

2006

Andreas Hauptner:
Mikroskopisch genaue Zellbestrahlung mit hochenergetischen Ionen.
Technische Universität München, 2006.
Abstract: Im Rahmen der Arbeit wurde die physikalisch-biologische Schädigungswirkung von hochenergetischer Ionenstrahlung in Modell-Zellkernen auf mikroskopischer Ebene abgeschätzt. Zur Durchführung von Bestrahlungsexperimenten wurde am Rasterionenmikroskop SNAKE des Münchener 14 MV Tandembeschleunigers ein Einzel-Ionen-Bestrahlungsaufbau für lebende Zellen realisiert. An HeLa-Zellen konnten damit Bestrahlungen mit einer räumlichen Auflösung von 0,5 µm durchgeführt und mittels Immunofluoreszenz-Methoden Proteine nachgewiesen werden, die an der Reparatur von DNA-Doppelstrangbrüchen beteiligt sind. Dies ermöglichte das Studium der Chromatin-Dynamik an geschädigten Zellkernbereichen sowie die Charakterisierung eines neu entdeckten "Konkurrenzeffekts" der DNA-Reparatur nach fraktionierter Bestrahlung. Durch Änderung der Bestrahlungsgeometrie konnten Schädigungsereignisse in Form sogenannter Foci entlang von Ionenspuren mit hoher Auflösung untersucht und mit Modellrechnungen verglichen werden.
BibTeX:
	@phdthesis{Hauptner2006diss,
	  author = {Hauptner, Andreas},
	  title = {Mikroskopisch genaue Zellbestrahlung mit hochenergetischen Ionen.},
	  school = {Technische Universität München},
	  year = {2006},
	  url = {http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:91-diss20060915-1726116123}
	}
	

2004

Patrick Reichart:
Dreidimensionale Wasserstoffmikroskopie mittels Proton-Proton-Streuung
Technische Universität München, 2004.
Abstract: Mit der Methode der Proton-Proton-Streuung zum Wasserstoffnachweis wurde ein Verfahren entwickelt, um unter Einsatz eines fokussierten 17 MeV Protonenstrahls Wasserstoffverteilungen auf mikroskopischer Skala quantitativ mit einer sub-ppm Nachweisgrenze dreidimensional abzubilden. Die Realisierung am Rasterionenmikroskop SNAKE am Münchener 14 MV Tandembeschleuniger mit einem großen ringförmigen, segmentierten Detektor und einem komplexen Analysesystem ermöglicht eine Nachweisgrenze von 0.08 at-ppm bei einer lateralen Auflösung von 0.6 ?m und einer Tiefenauflösung besser als 5 ?m. Mit den hohen Protonenenergien können Proben bis einige 100 ?m untersucht werden. Damit konnte erstmals nachgewiesen werden, dass in künstlich hergestellten polykristallinen Diamantschichten der Wasserstoff hauptsächlich an den Korngrenzen lokalisiert ist. In weiteren Experimenten wird das Potential für zukünftige Anwendungen zur Untersuchung organischer Materialien oder innerer Grenzflächen demonstriert.
BibTeX:
	@phdthesis{Reichart2004diss,
	  author = {Reichart, Patrick},
	  title = {Dreidimensionale Wasserstoffmikroskopie mittels Proton-Proton-Streuung},
	  school = {Technische Universität München},
	  year = {2004},
	  url = {http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:91-diss2004030314833}
	}
	

2002

Gerd Datzmann:
Aufbau und Charakterisierung des Hochenergie Rasterionenmikroskops SNAKE
Technische Universität München, 2002.
Abstract: Im Rahmen der Arbeit wurde am Münchner Tandembeschleuniger das Hochenergie Rasterionenmikroskop SNAKE (Supraleitendes Nanoskop für Angewandte Kernphysikalische Experimente) aufgebaut und charakterisiert. Die speziell dafür entwickelte supraleitende Multipollinse kann Protonen- und Schwerionenstrahlen mit einem Masse-Energieprodukt bis 160 MeV×u auf Mikrometergröße und kleiner fokussieren. SNAKE ist ein vielseitiges Werkzeug für Materialanalyse und -modifikation. Einen Schwerpunkt bildet dabei eine quantitative dreidimensionale Wasserstoffanalytik
BibTeX:
	@phdthesis{Datzmann2002diss,
	  author = {Datzmann, Gerd},
	  title = {Aufbau und Charakterisierung des Hochenergie Rasterionenmikroskops SNAKE},
	  school = {Technische Universität München},
	  year = {2002},
	  url = {http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:91-diss2002050313488}
	}
	
Christian Goeden:
Elektronisch stimulierte Wasserstoffdesorption von Diamantoberflächen
Technische Universität München, 2002.
Abstract: Im Rahmen dieser Arbeit wurden zwei Instrumente zur stimulierten Desorption (ESD) negativer und positiver Ionen von Festkörperoberflächen unter Elektronenbeschuß (Anregungsenergie 0.5 - 300 eV) aufgebaut und betrieben. Damit wurde die stimulierte Wasserstoffdesorption von Diamantoberflächen untersucht. Die Ergebnisse werden in Bezug auf die technische Verwendbarkeit des Prozesses zum Bau einer brillanten Ionenquelle dargestellt. Darüberhinaus zeigen die Ergebnisse einen signifikanten Einfluß von ESD-Prozessen auf die Diamant-Niederdrucksynthese. Der lange bekannte Einfluß der Dotierung auf das Wachstum wird damit erklärbar.
BibTeX:
	@phdthesis{Goeden2002diss,
	  author = {Goeden, Christian},
	  title = {Elektronisch stimulierte Wasserstoffdesorption von Diamantoberflächen},
	  school = {Technische Universität München},
	  year = {2002},
	  url = {http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:91-diss2002072313551}
	}
	

2001

Oliver Schmelmer:
Ein Rasterionenmikroskop für hochenergetische Ionen
Technische Universität München, 2001.
Abstract: Im Rahmen der Arbeit wurden am Münchener Tandem Beschleuniger wesentliche Komponenten des Rasterionenmikroskops SNAKE (Supraleitendes Nanoskop für Angewandte Kernphysikalische Experimente) zur Materialanalyse und -modifikation aufgebaut. SNAKE dient zur Fokussierung von hochenergetischen Ionenstrahlen auf einen Strahldurchmesser von 100 nm. Für den sensitiven Nachweis mittelschwerer bis schwerer Elemente (Z > 26) wurde das Potential der teilcheninduzierten Röntgenfluoreszenzanalyse (PIXE, Particle Induced X-ray Emission) mit 16 MeV Protonen und 70 MeV Kohlenstoffionen untersucht.
BibTeX:
	@phdthesis{Schmelmer2001diss,
	  author = {Schmelmer, Oliver},
	  title = {Ein Rasterionenmikroskop für hochenergetische Ionen},
	  school = {Technische Universität München},
	  year = {2001},
	  url = {http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:91-diss2001072513284}
	}
	
Created by JabRef on 07/02/2017.